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        1. 新聞動態 News

          血清維生素D與帕金森病關系的研究進展

          日期: 2017-10-17
          瀏覽次數: 132

          近年有研究證明維生素D可以通過調節神經系統鈣平衡以及影響神經營養因子表達而參與神經系統的代謝,發揮其對PD的神經保護作用。Butler等的研究表明,維生素D受體(vitamin D receptor.VDR)基因可能是PD的一個新的候選基因。維生素D與PD的關系目前已引起廣泛關注,現將相關研究進展總結如下。

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          一、維生素D的基本代謝與功能

          維生素D主要包括維生素D2和維生素D3,人體內源性維生素D產自于陽光紫外線B對皮膚中7-脫氫膽固醇的光化學作用,即維生素D3。維生素D在肝臟微粒體及腎臟線粒體中經單氧酶系統2次羥化合成25羥維生素D?[25(oH) D,包括25(OH)D3和25(OH)D2]和生物學上更具有活性的1,25二羥維生素D[1,25(OH)2D]。1,25(OH)2D由腎臟分泌后進入血液循環,通過與體內VDR結合來發揮一系列的生物學效應。同時25(OH)D在成骨細胞、單核細胞、巨噬細胞、乳腺癌細胞、神經細胞、胰島細胞、結腸癌細胞等腎外細胞內可直接被1α-羥基酶代謝為1,25(OH)2D且不受經典的鈣磷激素調節.故1,25(OH)2D可在腎臟外合成.也是一種自分泌或旁分泌激素。由于25(OH)D具有2~3周的半衰期,故它能最好地反映體內維生素D的狀態。膳食、年齡、肥胖、季節、光照時間、居住的緯度及皮膚顏色等都對體內維生素D水平有明確影響。此外,PD患者的多個危險因素也與維生素D缺陷相關,如高齡、震顫或異常姿勢導致的行動不便、營養不良所致的維生素D攝人減少。

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          目前,維生素D不再被認為僅僅是一種維生素,它還是一種具有自分泌和旁分泌作用的激素.功能遠不止于調節鈣離子穩態和骨骼健康。維生素D還調節一些疾病的生理病理過程,如細胞增殖、分化、抵抗氧化應激、調節其他激素、免疫調節等。維生素D不足與諸多臨床慢性疾病相關,包括平衡障礙、肌力降低、情緒障礙、認知障礙、自身免疫障礙(例如多發性硬化)、糖尿病、某些腫瘤。最近研究指出低水平維生素D在PD的病理機制和發展過程中起到了一定作用。

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          二、維生素D缺乏與PD的關系

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          (一)與PD發病率的相關性

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          早在2008年Evatt等進行回顧性橫斷面研究發現.PD患者相對于AD患者和健康對照組,其血清維生素D缺乏的發生率更高。在芬蘭開展的一項縱向調查研究評估了血清25?(OH)D3水平對PD發病率的預測能力,發現維生素D水平與PD發病率有明確的量效關系,發現四分位水平中25(oH) D3水平濃度最低組PD的患病率是濃度最高者的3倍,支持慢性維生素D缺乏是PD發生的一個危險因素的假說。高水平的維生素D具有保護作用來對抗PD,較高水平的維生素D濃度個體其PD的發病率更低。Ding等最新研究也顯示,17.6%(68/388)的PD患者血清總25(OH)D水平不足.而對照組中僅有9.3%(26/283)的受試者存在血清總25(OH)D水平不足,無論單變量分析還是多變量分析均顯示.25(OH) D3水平與PD發病率相關(P=0.0034,P=0.047)。

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          (二)與PD嚴重性的相關性

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          Evatt等研究結果提示,在PD早期甚至還不需要進行癥狀治療的患者中就存在較長時間的維生素D缺乏。Suzuki等進一步研究提示中重度PD患者維生素D水平低的發生率高于輕度PD患者。Ding等研究也提示,無論在基線水平還是隨訪期,低水平的25(OH)D3和總25(OH)D與更高的帕金森病綜合評分funified Parkinson’S disease rating scale, UPDRS)具有相關性。1997年一份病例報道描述了一位病史長達10年的PD患者患有低磷、低鈣、低維生素D血癥,在應用了維生素D和鈣之后其PD的癥狀有所緩解,且服用的左旋多巴劑量降到了先前的一半。Suzuki等開展了一項隨機、雙盲、安慰劑對照的維生素D干預試驗,總共納入114例PD患者,年齡45~85歲,每日補充1200 IU的維生素D,為期1年,評估了患者疾病嚴重性、生活質量、認知能力,檢測了血清鈣、甲狀旁腺素、尿素氮、肌酐、維生素D水平:最終試驗證明維生素D較安慰劑顯著阻止了PD患者Hoehn-Yahr分期評分的惡化[組間差異:P=0.005;維生素D組變化:+0.02±0.62(P=0.79);安慰劑組變化:+0.33±0.70(P?=0.0006)],提示維生素D對PD患者疾病嚴重性具有延緩作用,且沒有引起高鈣血癥等不良反應。甚至有報道PD的死亡率與維生素D也有密切聯系。有報道血漿25(OH)D3水平從54nmol/L至110 nmol/L時,大約可以降低20%的維生素D密切相關疾病的死亡率。

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          (三)與PD骨質代謝的相關性

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          PD患者以動作緩慢,肢體震顫,身體柔軟性、靈活性降低,變得僵硬為主要表現,出現肢體僵硬、行動遲緩后容易因為摔倒而導致骨折。骨質疏松癥是以骨量減少、骨微觀結構退變,導致骨脆性增加,易發生骨折為特征的一種全身性代謝性骨骼疾病。骨質改變及骨鈣代謝異常在PD患者中普遍存在,且有報道指出55%的PD患者維生素D水平減少.顯著高于正常人群的36%,所以推測PD患者容易骨折與維生素D的缺乏導致的骨質疏松癥有密切關系。

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          早期研究已關注到亞洲老年PD患者維生素D缺乏與骨骼健康的關系,25(OH)D缺乏導致PD患者骨密度降低,跌倒易發生腰骶骨折、髖部骨折。Sato等研究提示老齡PD患者髖部骨折與維生素D缺乏導致頻繁跌倒和骨質疏松相關,建議提高維生素D攝入量和增加陽光暴露時間以改善PD患者的生活質量,降低跌倒和骨折等并發癥。Sato等的一項隨訪觀察發現,隨訪結束時出現腰彎姿勢的PD患者腰椎骨折率達到100%.而沒有腰彎姿勢的腰椎骨折率僅有23%,2組間有明顯差異。分析后認為PD患者維生素D缺乏和甲狀旁腺激素亢進易出現腰椎骨折,腰椎骨折可導致PD患者出現腰彎姿勢,步態不穩,疾病嚴重程度加重,同時減少活動量后加重陽光剝奪進而導致自身皮膚維生素D產生減少,故日常生活能力降低和維生素D缺乏的惡性循環可能是PD患者最終彎腰姿勢的原因。近期Moghaddasi等研究也發現,相對于正常人群,PD患者血漿25(OH)D3水平更低,而且與患者凍結步態、姿勢不穩和異常姿勢的臨床癥狀有顯著相關性。Peterson等也證實維生素D在PD患者維持姿勢平衡中起了作用.其水平與后拉的姿勢反應相關,特別是與反應力度和反應對稱性呈明顯正相關。

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          關于如何避免PD患者骨折以減少致殘率,Sato等研究提示攝入利塞磷酸鹽、阿侖磷酸鹽、維生素D及增加日曬可以提高患者骨密度,可能預防PD患者的髖部骨折;Iwamoto等也提出增加日照、攝入維生素K2,同時服用二磷酸鹽及維生素D可以有效對抗老年PD患者發生髖部骨折。近期Sato等研究發現補充維生素D可以通過提高下肢肌力來降低血管性帕金森綜合征患者的跌倒率和髖部骨折率,但是對PD的作用尚不顯著。同樣,是否可以通過增加光照、補充維生素D和鈣等方法提高PD患者的骨密度、下肢肌力來改善腰彎姿勢異常、步態不穩也還需進一步研究。

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          (四)與PD認知功能的相關性

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          目前已經進行了多項針對維生素D與認知功能的橫斷面研究,其中2012年的一項Meta分析總結出,在AD患者中較低水平的維生素D與較低的認知功能密切相關,而且也與該病較高的發病風險密切相關。Peterson等近期分析了維生素D與PD認知功能的關系,雖然研究發現癡呆PD患者與非癡呆PD患者的維生素D水平沒有明顯差異,但初步發現在那些非癡呆PD患者中,更高水平的維生素D與更高的認知能力和更好的情緒密切相關,主要體現在詞匯流暢性、詞匯記憶和抑郁評分方面。那么,維生素D通過何種機制來影響認知功能?已知維生素D在調節乙酰膽堿水平和清除B.淀粉樣蛋白方面具有一定作用,其可能通過上調中樞神經系統中的神經營養因子、穩定線粒體功能、抗氧化和抗缺血的免疫調節效應來發揮作用。目前針對維生素D與PD患者的認知功能關系的干預研究很少,其中的因果關系尚不確定,故需深入研究。

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          (五)VDR基因多態性與PD風險的相關性

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          VDR基因定位于12q12區。共有11個外顯子,其中第2-9外顯子編碼其蛋白產物,屬于類固醇激素/甲狀腺受體超家族成員,由427個氨基酸組成,與維生素D活性形式1,25 (OH)2D結合后,可與靶基因的啟動子區域或調控區域上的特定DNA序列結合,調控靶基因的轉錄表達。VDR廣泛分布于人類機體中,包括肌肉、脊髓、大腦,維生素D通過與VDR結合發揮作用.因此支持維生素D對于周圍和中樞神經系統具有重要作用的結論。VDR存在于細胞核,1α-羥化酶存在于細胞質,它們在人類的大腦中表達,其中可在黑質多巴胺能神經元和下丘腦組織觀察到最強的免疫組織化學染色,故VDR及1α-羥化酶在黑質內有較高的水平。最近研究確定在人類黑質中所有酪氨酸羥化酶陽性(多巴胺能)細胞都表達VDR,PD發生發展可能與持續性維生素D缺乏加重黑質.紋狀體多巴胺能神經元慢性損害有關。VDR被認為是PD疾病的一個候選基因。

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          三、補充維生素D對PD的神經保護作用及可能的作用機制

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          目前已經有許多關于PD的體內和體外動物研究來檢測維生素D的潛在神經保護作用。并探討其可能的作用機制。應用不同的嚙齒動物模型,包括維生素D缺乏的動物模型、 VDR基因敲除動物模型進行的體內實驗結果提示.維生素D缺乏對懷孕期間大腦形態、多巴胺轉運、行為學有影響,維生素D前體、1,25(OH)2D3(維生素D的一個活性代謝物)具有神經保護作用。酪氨酸羥化酶是多巴胺和其他兒茶酚胺生物合成的限速酶,所有酪氨酸羥化酶陽性(多巴胺能)細胞都表達VDR。Sanchez等觀察到在6-羥多巴胺(6-hydroxy dopamine,6-OHDA)毀損黑質的小鼠中,提前給予25(OH)D3治療后,可以部分恢復酪氨酸羥化酶表達,防止黑質區多巴胺耗竭,提示維生素D3通過增強酪氨酸羥化酶表達發揮對PD的神經保護作用。

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          四、小結與展望

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          流行病學、臨床研究以及基礎實驗結果提示:維生素D缺乏和VDR基因多態性與PD的病理生理、發生發展、臨床癥狀等有密切聯系,維生素D對PD具有一定的神經保護作用。目前針對補充維生素D對PD患者影響的臨床干預研究較少,且結論尚不明確,需加強維生素D與PD等神經退行性疾病的研究。如能證實PD患者補充維生素D后可從中獲益,而且沒有任何不良后果,證明維生素D缺乏和PD的發生發展、臨床癥狀有因果聯系,那么優化維生素D狀態不但可以為傳統的公眾健康帶來重要收益,對公共衛生和衛生保健成本節約產生重大影響,而且將更有利于PD等神經退行性疾病的預防及保護性治療。然而PD具有顯著的異質性特點.尚需進一步探索維生素D水平、VDR基因多態性等在不同PD亞型改變特征,以及補充維生素D對于不同亞型PD的價值。


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